痛風

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痛風(gout)是由于遺傳性或獲得性病因導致嘌呤代謝障礙和血清尿酸持續升高所引起的疾病。目前,世界各地均有痛風人病例報告,國內自從1948年首次報告以來,隨著人民生活水平的提高和飲食結構的改變,痛風逐漸增多,在高原游牧地區和青海西藏更為多見。

【診斷】

關于痛風診斷國內尚無統一標準。一般多采用美國風濕病協會標準,美國Holmes標準以及日本修訂標準。茲介紹美國風濕病協會關于急性痛風性關節炎的分類標準(1977):

1.滑囊液中查見特異性尿酸鹽結晶;

2.痛風石經化學方法或偏振光顯微鏡檢查,證實含有尿酸鈉結晶;

3.具備下列臨床、實驗室和X線征象等12項中6項者。

⑴1次以上的急性關節炎發作;

⑵炎癥表現在1d內達到高峰;

⑶單關節炎發作;

⑷患病關節皮膚呈暗紅色;

⑸第一跖關節疼痛或腫脹;

⑹單側發作累及第一跖趾關節;

⑺單側發作累及跗骨關節;

⑻有可疑的痛風石;

⑼高尿酸血癥;

⑽X線顯示關節非對稱性腫脹;

⑾X線攝片示骨皮質下囊腫不伴有質侵蝕;

⑿關節炎癥發作期間關節液微生物培養陰性。

總之,急性痛風根據典型臨床表現,實驗室檢查和治療反應不難診斷。慢性痛風性關節炎的診斷,需要認真進行鑒別,并應盡可能取得尿酸鹽結晶作為依據。

【治療措施】

飲食治療

原則

(一)保持理想體重

流行病學調查發現,血清尿酸鹽水平與肥胖程度、體表面積和體重指數呈正相關。臨床觀察表明,肥胖病人體重降低后,血清尿酸鹽水平降低,尿排出減少,痛風發作減輕。

(二)限制食物嘌呤攝取量

有學者建議,每日嘌呤攝取量應在100~150mg以下,尤其應該限制攝取富含嘌呤的食物

由于蛋白質在體內具有特殊作用,攝食過多蛋白質,也可使內生性尿酸增加,故亦應適當限制。

(三)鼓勵選食鹼性食品

含有較多鈉、鉀、鈣、鎂等元素的食物,在體內氧化生成堿性氧化物,如蔬菜、馬玲薯、甘薯、奶類等,生理上稱為堿性食物。水果如柑桔等,經體內代謝后留下豐富的鹼性元素鉀故亦為堿性食品。增加堿性食品攝取,可以降低血清和尿酸的酸度,甚至使尿液呈鹼性,從而增加尿酸在尿中的可溶性

(四)保障尿量充沛

如病人心肺功能正常,應維持尿量2000ml/d左右,以促進尿酸排泄。因此,病人每日液體攝入總量,應達2500~3000ml。飲料當以普通開水、茶水、礦泉水、汽水和果汁等為宜。但濃茶、咖啡、可可等飲料,有興奮植物神經系統作用,可能引起痛風發作,故應避免,為了防止夜間尿濃縮,能在睡前或夜半適當飲水,當更適宜。

方法

(一)限制總熱量

總熱量根據病人理想體重按休息狀態計算,通常不超過每日105~126kJ(25~30kcal)/kg。臨床經驗表明,成年病人若屬度以上肥胖者(超重30%~50%),每日總熱量超過6300kJ,往往不能使體重下降。下述方法,可供限制總熱量,減輕體重參考。

1.超重30%~50%及以上病人 總熱量以6300kJ/d起始,分為三餐供給。一個月后改為5460kJ/d;或在原飲食基礎上減少熱能2310~4620kJ/d,以每周減輕體重0.5~1.0kg為目的。

2.超重或輕度肥胖者 總熱量以6300kJ/d起始,分三餐供給;或在原飲食基礎上減少熱能525~1050kJ/d,藉以達到每月減肥.5~1.0kg的目的。

(二)三大營養的分配

在限制總熱量前提下,三大營養素的分配原則是:高碳水化合物、中等量蛋白質和低脂肪。

1.碳水化合物 碳水化合物包括蔬菜和水果,應占總熱量的65%~70%。這也符合國人的飲食習慣,如此,可以減少脂肪分解產生酮體,有利于尿酸鹽排泄。但應盡量少食蔗糖或甜菜糖。

2.蛋白質 蛋白質應占總熱量的11%~15%,通常每日為0.57~1.0g/kg。主要選用牛奶、奶酪、脫脂奶粉和蛋類的蛋白部分。因為它們既是富含必需氨基酸的優質蛋白,能夠提供組織代謝不斷更新的需要,又含嘌呤甚少,對痛風病人幾乎不產生不良影響。但酸奶因含乳酸較多,對痛風病人不利,故不宜飲用。

3.脂肪 總熱量的其余部分,則以脂類補充,通常為40~50g/d。由于脂肪氧化產生熱量,約為碳水化合物或蛋白質的二倍,為降低病人體重,無疑應該限制。

注意事項

(一)避免飲酒

酒的主要成分是乙醇,它可誘發糖原異生障礙,導致體內乳酸和酮體積聚。乳酸和酮體中的β-羥丁酸能競爭性抑制尿酸排泄。

(二)限制嘌呤個體化

限制漂呤含量的攝取,應該根據病人病情輕重、所處病期、合并癥和降尿酸藥應用情況分別對待,即符合病人的個體情況。

(三)注意食品烹調方法

合理的烹調方法,可以減少食品中含有的漂呤量,如將肉食先煮,棄湯后再行烹調。此外,辣椒、咖喱、胡椒花椒、芥末、生姜等食品、調料,均能興奮植物神經,誘使痛風急性發作,亦應盡量避免應用。

抗痛風藥臨床藥理學

目前,對痛風仍無根治藥物。藥物治療的目的限于:①盡快終止急性發作和預防急性關節炎復發;②預防和治療尿酸鹽在關節、腎臟等組織中沉積;③預防尿酸性腎結石;④治療高血壓、高脂血癥、糖尿病等并發癥。

概括抗痛風藥物有下述六類(表36-9)。

表36-9 抗痛風藥分類

痛風炎癥干擾藥 降尿酸藥
(一)秋水仙堿 (一)尿酸促排藥
(二)非甾體抗炎藥類 (二)抑制尿酸生成類
(三)腎上腺皮質激素類 (三)具有雙重藥理作用類
  1.兼有降糖作用的尿酸促排藥
2.兼有降脂作用的尿酸促排藥
3.兼有降壓作用的尿酸促排藥

一、痛風炎癥干擾藥

(一)秋水仙堿

從公元6世紀起,本藥即用于治療急性痛風,對痛風具有選擇性消炎作用,可干擾尿酸鹽微晶體炎癥反應。故目前仍為痛風治療尤其重癥急性發作的首選藥物,能使90%以上病人的疼痛和炎癥在12h內開始消退24~48h內消失。但局部腫脹可持續數日或更久。其可能的作用機制:①抑制多核白細胞的趨化、增殖和吞噬尿酸鹽晶體;②抑制溶酶體和乳酸的釋放;③提高關節腔內pH,減少尿酸鹽結晶析出。但它不能降低血尿酸,亦不增加尿酸排泄。

用法 口服,首劑0.5~1.0mg,其后每小時0.5mg,直到疼痛緩解或出現嚴重胃腸反應不能耐受時,改為維持量0.5mg,每日1~3次。一般在10~12h內服用5mg,胃腸反應不大,效果甚佳。最大耐受量不宜超過6~8mg。靜脈給藥具有效果快和胃腸反應少的優點,特別適用于潰瘍病或手術恢復期的急性發作者。用法為2mg溶于20ml生理鹽水內緩慢靜注,視病情4~6h后可再給藥1mg,但于1次發作中,總量不應超過4~5mg。已接受預防性用藥者,總量不得超過2mg。值得注意的是靜脈給藥時胃腸反應少,中毒不易發現,需在給藥前后檢查血白細胞。本藥局部刺激作用強,故不得漏出血管外。

副作用及其處理 胃腸反應如腹痛惡心嘔吐腹瀉常于癥狀緩解時出現。嚴重者可發生出血性胃腸炎。少數病例用藥后可引起白細胞減少、再生障礙性貧血、脫發和肌病。出現腹瀉尚需要繼續用藥時,可服易蒙停或在每次便后服用復方樟腦酊1~4ml,直到腹瀉停止。長期服藥必須觀察血象,骨髓功能低下者忌用。伴有肝腎疾病者用量需要適當減少。本藥可引起生育缺損,妊娠3個月前需完全避用。另外它可增強鎮靜、安眠、止痛和麻醉藥的作用;亦可增強安非他明、緊上腺素和麻黃素的作用;降低抗凝劑及抗高血壓藥的作用,故伍用時需應注意藥物相關作用,酌情調節其用量。

(二)非甾抗炎藥

非甾體抗炎藥(NSAIDs)用于治療大多數急性痛風都非常有效,此類藥物的副作用比秋水仙堿小,即使在發作開始后數日給藥亦有效。另外,NSAIDs的療效亦因副作用而受到限制。最常見的副作用是胃腸反應和腎臟損害。前者有消化不良、惡心、上腹痛、潰瘍、出血等;后者包括腎病綜合征間質性腎炎、腎乳頭壞死和急性腎衰。NSAIDs抑制環氧合酶,這對腎功能正常病人一般不十分重要,但在腎功能不全或心力衰竭病人用這類藥治療可能會加重高血壓、水潴留和氮質血癥。

吲哚美辛消炎痛)治療痛風急性發作,常用5mc,每日3~4次至癥狀明顯改善,然后減為25mg,每日3~4次。可使90%病人關節痛在2~4h內減輕,但有下述主要副作用:①胃腸反應,重者可以引起潰瘍病或消化道出血;②頭痛眩暈;③偶見引起皮疹、哮喘、白細胞減少、暫時性人格解體等。

其它NSAIDS 如羥基保泰松布洛芬甲氧萘丙酸炎痛喜康、優布芬、甲氧滅酸等治療急性痛風都證明有效。開始時均應用全治療量,至臨床癥狀明顯改善,然后減量至完全停藥。可根據病人情況和藥物毒副作用來決定藥物的選擇和取舍。常用NSAIDs的藥代動力學、臨床特點和用法。

(三)腎上腺皮質激素類

嚴重急性痛風發作伴有較重全身癥狀,秋水仙堿或NSAIDs無效,或不能耐受或有禁忌時,可采用合用本類藥物。其中以促明上腺皮質激素(ACTH)效果最佳。常用25~50U加入葡萄糖液500ml內靜脈滴注,維持8h滴完,每日1次或50U肌注,每6~8h1次,均連用2~3d。亦可以琥珀氫化可的松200~300mg,每日1次靜脈滴入,或潑尼松30mg/d,分次口服。由于ACTH或皮質類固醇撤藥后發生反跳現象,故最好同時和接著應用維持量秋水仙堿或消炎痛等維持一周。病變局限于個別關節者,可用醋酸氫化可的松25~50mg作關節腔內局部注射。亦可用去炎松10~25mg、醋酸潑尼松龍25mg或雙醋酸氫化可的松5mg局部注射,疼痛常在12~24h內完全緩解。采用本類藥物加麻醉劑同時作關節腔內注射療效與日俱增,如以去炎松5~20mg加2%利多卡因2~3ml,或0.25%普魯卡因10~20ml,或0.75%布比卡因2~3ml,后者維持時間更長。

二、降尿酸藥

降尿酸藥通常均無消炎鎮痛作用,相反,由于病人血清尿酸含量迅速降低,可以激發痛風急性發作即尿酸轉移性發作,或者延緩急性發作的緩解。故在開始采用降尿酸藥時,應該預防性給予痛風炎癥干擾藥,直至血清尿酸降至375μmol/L(6mg/dl)以下。

(一)尿酸促排藥

本類藥物具有下述三種作用:①抑制腎小管對尿酸的重吸收;②增加腎小管對尿酸的分泌;③增加腎小球對尿酸的濾過率。其中主要是抑制尿酸的重吸收,增加其排泄。為了防止尿路尿酸結石的形成,服藥過程中,應盡量鹼化尿液,維持晨尿pH6.2~6.5,并保持尿量充沛。

1.丙磺舒(羥苯磺胺probenoeidum) 1950年首先發現的排尿酸藥。胃腸吸收完全,血清半衰期6~12h,24h內70%從循環中消失,但其代謝物仍有排尿酸作用。故其最大治療作用發生于服藥后數日。日服0.5g可使尿中尿酸排泄增加24%~45%;若日服2g,增加60%。一般初服0.25g,2次/d。其后每周增加0.5g直至血清尿酸降至正常水平,但最大劑量每日不得超過3g。

主要副作用:胃腸反應、發熱、皮疹等,偶見溶血性貧血。于本藥屬磺胺類,故對磺胺類藥物過敏者忌用。

2.磺吡酮苯磺唑酮sulfinpyrazone) 本藥為保泰松的衍生物,故有微弱的消炎鎮痛作用。排尿酸作用明顯強于丙磺舒,日服300~400mg,作用相當于丙磺舒的1.0~1.5g。胃腸吸收良好,一次服藥作用可持續10h。本藥尚有抑制血小板凝聚和延長血小板存活時間的作用,故對伴有血液流變學改變者,尤為適合。用法為開始口服50mg,每日2次。其后每周增加100mg,直到血清尿酸降至正常水平。但最大劑量不得超過每日800mg。本藥副作用和禁忌證與保泰松相同。文獻報告10%~15%有胃腸反應,個別病人用藥期間引起腎功能衰竭。

3.苯溴馬隆(苯溴香豆酮、痛風等、benzbromarone) 本藥為苯駢呋喃衍生物。口服易吸收,服后3小時內血清尿酸開始下降,4~5h后尿酸清除率達高峰,24h后血清尿酸降低66.5%,作用持續48h。對于不宜應用丙磺舒和別嘌呤醇或具有廣泛痛風結節者尤為適用。用法為每晨口服40~80mg(微晶型片)100~200mg(非微晶型片)。主要副作用有胃腸功能紊亂、腎絞痛、痛風急性發作、皮疹等,偶見骨髓抑制。腎小球濾過率低于20mg/min者應用無效。國內采用本藥治療痛風,總有效率為89%。

(二)抑制尿酸生成類

本類藥物的突出代表是嘌呤醇(別嘌醇,alopurinol)其化學結構與次黃嘌呤相仿。

通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶,使次黃嘌呤不能氧化成黃嘌呤,黃不能轉化為尿酸。人腎對次黃嘌呤和黃嘌呤的清除率比尿酸高,且次黃嘌呤極易溶解,故對腎臟不致造成損害。吸收后經肝代謝成易溶于水的異黃嘌呤,經尿液排出。本藥半衰期1~3h。服藥后1~2d,血清尿酸開始下降,7~14d達到高峰,通常3~6個月血清尿酸降至正常。本藥適應證包括:①采用低嘌呤飲食治療后,24h尿酸排泄量仍大于600mg(3054mmol)者;②對尿酸排泄藥無產、過敏或不能耐受者;③腎功能顯著減退和有尿酸直性腎病或尿酸性尿路結石者;④淋巴細胞增生性或粒細胞增生性疾病化療或放療開始前;⑤嚴重砂石性痛風伴有大量尿酸鹽積蓄、高尿酸血癥或尿酸排泄不增多,亦無尿路結石才。

開始口服50mg,每日2~3次,然后每周或隔周增加100mg。嚴重病例最大劑量1000mg/d。國內常用300~600mg/d,1~3周后,血清尿酸降至178.4~297.4μmol/L(3~5mg/dl),尿素氮降低,肌酐清除率恢復正常。維持量視血清尿酸水平而定,通常為0.1~0.2g,每日2~3次。若與尿酸排泄藥合并應用,劑量酌增,因為尿酸排泄藥可促使別嘌醇的活性代謝物排出增加。

副作用發生率約為3%~5%。常見副作用包括:①過敏性皮疹、蕁麻疹、藥物熱、嗜酸性白細胞增多等;②骨髓抑制性白細胞減少、溶血性貧血;③中毒性肝炎或一過性谷丙轉氨酶升高;④血管炎及眼損害;⑤黃嘌呤結石。筆者應用該藥治療高尿酸血癥曾見兩例發生嚴重剝脫性皮炎,均經停藥和應用皮質固醇而治愈。

(三)具有雙重藥理作用類

1.兼有降糖作用的尿酸促排藥 降脂酰胺(halofenate)化學結構與祛脂乙酯(xlofibrate,益多酯)相仿,均為苯氧乙酸衍生物。口服后迅速水解為游離酸型與血漿蛋白廣泛結合,約50%經尿排出。血漿半衰期43h,明顯長于祛脂乙酯。尿中分泌的活性成分,可為丙磺舒和對氨馬尿酸(PAH)抑制。當尿呈酸性的,它不受甘露醇利尿作用的影響,而呈鹼性時,則分泌增多,并且在加用利尿劑后進一步增強。

降脂酸酰的降脂機制是抑制肝臟合成脂質,對于甘油三酯的作用強于降低膽固醇,能平均降低甘油三酯45%~50%。排尿酸作用部分是由于抑制腎小管對于尿酸的重吸收。效力與丙磺舒相仿,口服0.25g每日3次,可降低血清尿酸鹽和增加尿尿酸。此外,尚有抑制血小板凝聚和降低血糖作用。由于痛風病人常合并IV型高脂蛋白血癥、高血糖和血小板凝聚增加,故為痛風治療的一種有價值的藥物。副作用主要為胃部不適和皮疹。

2.兼有降脂作用的尿酸促排藥 醋磺已脲(acetohexamide)系磺脲類口服降糖藥。偶然發現在降糖同時兼有顯著尿酸促排作用。其降糖作用機制與其它磺脲類降糖藥相同,主要刺激胰島β細胞釋放胰島素,并繼發地使肝糖原釋放減少和阻滯肝胰島素酶作用。尿酸促進機制則主要由于其側鏈的球已基,抑制腎小管對尿酸的重吸收。

與大多數碘脲類降糖藥不同,本藥易于分解為羥環已脲(hydroxyhexamide),生物半衰期約為1.3h;但羥環已脲可以使降糖作用增強2.5倍,延長作用12~24h;尿酸促排作用持續8~10h。每日劑量500~1500mg,1次或分2次服下。對腎功能不全者,雙重藥理作用分離,即只有降糖作用,而無尿酸促排作用。

3.兼有降壓作用的尿酸促排藥 替尼酸(特利酸,tinilieacid)和茚基氧乙酸(indanyloxyacetic acid)無為利尿酸衍生物。但其藥物作用則和利尿酸顯著不同。前二者均有排尿酸和降壓作用,后者則在利水同時升高知清尿酸,故不宜用于痛風病人。

尿酸促排機制是抑制近曲腎小管對尿酸重吸收;降壓機制則與噻嗪類利尿劑相同,即阻止遠曲小管前段對鈉和水的重吸收,從而減少血容量,降低心排量和外周動脈阻力。

不同病期痛風的處理

為了便于臨床對具體病人做出及時適當的處理。這里,根據痛風臨床發展的不同病期,就其處理重點簡述如下:

一、無癥狀高尿酸血癥期的處理

高尿酸血癥是指血清尿酸男性大于417μmol/L,女性大于357μmol/L,常見于有痛風家族史者,在城市成年人群中發生率為1.4%。本期的處理主要是飲食治療和注意避免誘發因素如酗酒等,同時積極治療肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病等。

目前多數學者認為無癥狀高尿酸血癥,約80%終生不出現癥狀,僅一小部分持續多年后方發生痛風性關節炎、腎臟損害等病變,且尿酸性腎結石的危險,與尿尿酸排泄量增加相關,而不是與血清尿酸水平密切相關。但有下列情況應予藥物治療,如血清尿酸含量大于535.5μmol/L;有痛風家族史或尿尿排泄大于5.9mmol/d、低嘌呤飲食時尿尿酸大于4.1mmol/d,而可能出現尿酸性腎結石或急性尿酸性腎病者。

二、急性痛風的處理

在經歷了漫長的無癥狀高尿酸血癥期后,急性痛風性關節炎可以突然發作。這時,迅速而適當的處理,常能獲得終止發作的顯著效果。

本期治療,許多作者反復強調下述特點:①務求早期給藥,在急性發作征兆剛出現時即予痛風炎癥干擾藥,小劑量常可控制急性發作,門診病人常予布洛芬、奈普酮等,住院病人則首選秋水仙堿作正規治療;②控制急性發作的治療應至炎癥完全消退,過早停藥或恢復體力活動常導致復發;③尿酸排泄藥和生成抑制藥均會延長急性發作過程。本期不宜單獨應用降低尿酸藥;④禁用影響血清尿酸排泄的藥物,如青霉素、噻嗪類及呋喃苯氨酸等利尿劑、維生素B 1、B2、胰島素、乙胺丁醇吡嗪酰胺左旋多巴等;⑤妥善處理激發因素發急性感染、外科手術、急性失血以及精神緊張等;⑥不應忽視休息、飲食原則,以及在干擾炎癥過程藥療效出現前給予鎮痛藥等。

關于急性發作時抗痛風藥的選擇問題,在抗前風臨床藥理學部分已有介紹。值得重視的是,聯合應用抗痛風藥可以減少藥物用量,減輕副作用;避免單獨應用尿酸促排藥或生成抑制藥,重新引起急性發作。具體方法有下述幾種。

(一)四聯療法

口服秋水仙堿1mg,每小時1次,連用4~5次,第2、3日每日1mg,第4日停服;潑尼松5mg,每日3次,第4次停服;別嘌醇200mg,每日3次;丙磺舒500mg,每日2次。

(二)三聯療法

秋水仙堿0.5mg,每小時1次,連用5次,經2、3日每日0.5mg,第4日停服;ACTH25~50U溶于5%葡萄糖液500ml緩慢靜滴,維持8h,連續2~3日停用;萘普酮0.5,每日2次或布洛芬0.2每日3次。

(三)數藥連續變換療法

秋水仙堿0.5mg,每小時1次,2~3次后服布洛芬0.4g,其后4h改服消炎痛50mg;第2日起服萘普生0.2~0.25g,每日3次,直到癥狀完全消退。

(四)小復方療法

秋水仙堿0.5mg,消炎痛12.5mg或布洛芬0.2g,別嘌醇0.1g,潑尼松2.5mg,胃舒平2片,維生素B610mg一起研末裝膠囊中,以1/3~2/3量,每日3次。適用于輕、中度急性痛風關節炎,發熱及重癥不宜。

三、間歇期的處理

本期處理的目的在于預防急性發作,保持血清尿酸于正常范圍,防止尿酸鹽在組織中沉積和保護腎臟功能。同時應該避免各種誘發因素。本期除嚴格遵守飲食治療原則外,使肥胖者逐漸達到理體重,是項艱巨而具有實際意義的任務。醫師應該給予充分輔導和鼓勵。關于具體方法,可以參考飲食治療部分。

對于1年內僅有1~2次急性關節炎發作,而且發作后血清尿酸水平和腎功能正常者,一般無需預防用藥。應該讓病人了解,在有急性發作先兆時,遲早選用干擾炎癥過程藥。

對血尿酸持續在476μmol/L(8mg/dl)以上、發作頻繁、有腎臟或其他組織損害及痛風結節者,均需適當選用尿酸促排藥和尿酸生成抑制藥,并需預防性應用痛風炎癥干擾藥。

尿酸促排藥的最大優點是不影響嘌呤和嘧啶代謝,故對下列情況者多先采用。①年齡<60歲者;②內生肌酐清除率>80ml/min者;③尿尿酸排泄<4.1mmol/d(70mg/d)且無泌尿道結石者。對于采用排尿酸藥的病人,尤應強調保障尿量充沛和堿化尿液。

如前所述,在本期中開始采用降尿酸藥時,應該防止由于血尿酸含量迅速下降誘使痛風急性發作,好預防性應用痛風炎癥干擾藥,直到血清尿酸降至357μmol/L(6mg/dl)以下數周。急性發作頻繁者,可能需要無限期地預防性用藥。

預防性用藥

主要采用秋水仙堿或非甾體抗炎藥兩類。

秋水仙堿0.5mg,每日1~3,即能有效地減少急性發作,有的病人每周只需0.5~1.0mg。

非甾體類抗炎藥以采用布洛芬、萘普生、萘普酮等優點較多,劑量可取其最小治療量或1/2治療量。采用一種藥物預防效果不佳者,也可采用2種藥物聯合應用。

經驗證明,長期應用降低血清尿酸藥和預防性應用痛風炎癥干擾藥,能夠滿意地控制或明顯減少急性發作,維持血清尿酸水平在正常范圍,減少尿酸鹽在腎臟和其它組織中的沉積,尿路結石形成停止和不再發生,痛風結節明顯縮小,以至完全消失。

四、慢性期的處理

本期的特征是血清尿酸含量持續升高,關節損害或輕或重地持續存在,且常伴有骨質破壞、腎損害和痛風結節。

(一)降低血清尿酸藥的應用

對有永久性關節改變和慢性癥狀、X線檢查顯示有尿酸塊沉積、腎功能有明顯損害、痛風結節形成或每年有2次以上急性痛風發作者,均應在飲食治療基礎上,長期予以抑制尿酸生成藥治療,也可酌情采用或并用尿酸促排藥。

(二)痛風炎癥干擾藥的應用

雖然本期急性發作已經減少,而且程度較輕,但可以在慢性病變基礎上突然加重工侵犯新的關節,故當出現上述情況時,應予炎癥干擾藥。為了減少或控制慢性癥狀,常需要給予本類藥,甚至在不現出毒性反應前提下長期應用。

(三)堿化尿液

尿酸在尿中的溶解度與下述因素有關:①尿液pH值愈高,愈易于溶解;②尿酸離子化程度愈高,愈易于溶解。堿化尿液升高尿pH值有利于尿酸的離子化、溶解和排泄,尤其對于痛風腎和尿酸性腎結石具有重要意義。

但尿液過分堿化,鈣鹽易于沉淀,有發生磷酸鈣、碳酸鈣結石的危險。故以維持尿pH6.2~6.5最為適宜。

堿化尿液常用碳酸氨鈉1~2g每日3~4次,或枸櫞酸鈉3.0g,每日3次,或堿性合劑(枸櫞酸140g,枸櫞酸鈉98g,加水至1000ml)30ml,每日3次;復方枸櫞酸合劑(堿性合劑內加枸櫞酸鉀49g),30ml每日3次或5%碳酸氫鈉125~250ml靜滴,每日1次。另外,多食新鮮蔬菜、水果及B族維生素亦具有堿化尿液作用。

(四)物理療法

為了減輕慢性癥狀,改善關節功能,提高生活質量,可以采用透熱療法、離子透入療法、礦泉浴、泥療及按摩等。近年,應用WS-模擬人全頻譜治療儀治療慢性痛風有一定療效。它能激發體內基本粒子諧振,在病變處產生“內生熱效應”和生化反應,調節人體生物電場,改善微循環,促進新陳代謝。對于尿酸鹽的溶解和吸收,可能具有促進作用。

(五)中醫治療

1.急性發作期 病人發熱、頭痛、關節明顯紅腫脹痛,證屬風濕熱痹。治宜清熱利濕、祛風通絡。方和四妙散加味湯。

2.真寒假熱型 關節紅腫痛、口渴不欲飲、苔白兼黃、脈洪無力。方用六味地黃湯,以滋陰補腎、清利濕熱;加桂枝、刨附片以溫經通脈散寒;加木瓜、川牛夕以活血舒筋通絡佐以引藥下行。

3.慢性期 關節疼痛反復發作,灼熱明顯減輕,關節僵硬、畸形、活動受限。治宜調理氣血,補益肝腎,酌加通經活絡、活血化瘀療法,方用黃芪桂枝五物湯加味。

4.痛風石瘺 證屬久病氣衰,陰寒內積、寒阻血凝、肌膚失養、破潰成瘺。治以濟生腎氣丸內服,每次1丸,每日2次,外敷回陽玉龍膏,以暖血生肌;以干姜肉桂草烏南星化寒痰活死肌;以赤芍白芷散滯血生肌肉。

5.合并尿路結石 可取具有堿化尿液和保進尿酸結溶解作用的青皮、陳皮、金錢草煎湯內服,加用鴨跖草,兼有降尿酸和利尿作用。

(六)手術療法

下述情況應行手術處理:①摘除影關節功能或壓迫神經的痛風結節;②處理伴有竇道的皮膚潰瘍;③除去巨大的尿酸鹽沉積物以減輕腎臟負擔;④固定疼痛關節特別是負重關節;⑤切除無法挽救的壞死指趾或矯正畸形指趾。

手術宜在血清尿酸正常后施行。為了防止手術激發急性痛風,手術前3d至術后7d可予秋水仙堿0.5mg,每日2次,或布洛芬0.2g,每日3次。

五、痛風腎的處理

痛風腎包括下述幾種腎臟病變,由于其發生機理不同治療亦略有差異。

(一)慢性痛風性腎病

包括間質性腎炎和腎小球腎炎兩種,其治療原則相仿。腎功能正常且尿酸排出量在正常范圍者,選用尿酸促排藥為主,亦可合并應用尿酸促百藥和尿酸生成抑制藥。如尿酸排出增多或腎功能受損,則首選別嘌醇。重視堿化尿液和保持尿量充沛,禁用影響尿酸排泄的藥物,并酌情采用預防急性發作藥。

(二)急性尿酸性腎病

常見于骨髓增生性疾病和癌癥化療之后。治療措施有:①在應用細胞毒類藥物前,給予足量別嘌呤醇;②原發病治療采用硫唑嘌呤或6-MP時,由于別嘌呤醇能抑制其滅活,故應減少劑量;③予5%碳酸氫鈉250ml靜滴,每日1次;睡前內服醋氮酰胺0.25~0.5g,盡量保持堿性尿液;④給予滲透性利尿加20%甘露醇250~500ml靜滴以利尿、保持腎功能;⑤不能耐受別嘌呤醇者,可予尿酸鹽氧化酶1000U/d,肌注或靜滴,使尿酸鹽氧化成尿囊素排出體外;⑥保證尿量在2L/d左右;⑦如發生急性功能衰竭,則予腹膜透析或血液透析治療。

(三)尿酸性腎結石

由尿酸排泄過多,尿中尿酸呈超飽和狀態或無餐后堿潮,尿呈持續酸性所致。故堿化尿液和大量飲水量具有特別意義。治療措施:①監測尿pH,以碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉或堿性合劑堿化尿液,維持pH6.2~6.5;②每日飲水3L以上,維持尿量2~3L,藉以降低尿中尿酸等溶質濃度;③給予別嘌呤醇0.1g,每日3次。如能嚴格執行上述措施,則大部分尿酸結石可在3個月左右溶解。倘上述治療仍然無效,可采用水囊式體外振波碎石機施行沖擊波碎石治療;或經膀胱鏡由輸尿管導管向腎盂內注入1.5%碳酸氫鈉沖洗腎盂,以溶解尿酸結石。

六、繼發性痛風的處理

繼發性痛風的處理須注意三點:①積極妥善處理原發疾病,如血液病化學方案個體化,藥物干擾腎小管排泄者需停用強力利尿劑等;②用治療原發性痛風的方法進行治療,通常采用尿酸生成抑制藥;③保持充足尿量的堿化尿液。

對有腎實質損害的繼發性痛風,宜酌情減少別嘌呤醇用量,因其代謝產物氧嘌呤醇會加重腎損害。另外,腎實質受損,腎小球濾過率(GFR)<25ml/min時,腎皮質與髓質的尿酸鹽梯度已消失,因而尿酸鹽的腎毒性及形成結石的可能性很小,故一般不予別嘌呤治療。如出現痛風性關節炎、尿酸性結石或血尿酸>595μmol/L,仍需別嘌呤醇治療;嚴重腎損害者可行透析治療。

【發病機理】

痛風發病的先決條件是高尿酸血癥。在血液pH7.4情況下,血中尿酸以尿酸鈉離子形式存在,故高尿酸血癥即高尿酸鈉血癥。痛風的一切臨床表現,皆由其鈉鹽從超飽和的細胞外液析出并沉積于組織引起。痛風的腎臟病變除尿酸鹽結晶作用外,尚有少數病例是由于尿酸本身的結晶沉淀所致,如急性尿酸性腎病。許多尿酸性腎結石,亦系尿酸結晶所致。

一、高尿酸血癥的成因

正常人血清尿酸鈉水平在一個較窄的范圍內波動,國內正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl),女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl),正常血尿酸高限男性為417μmol/L(7.0mg/dl),女性為357μmol/L(6.0mg/dl)。血中尿酸水平的高低受種族、飲食、習慣、年齡、體重以及體表面積等因素的影響。一般而言,尿酸水平隨年齡增加而增高,尤以女性絕經期后更為明顯。故臨床上,以超過上述正常標準或高于同性別正常人均值2個標準差(SD)以上為高尿酸血癥。

(一)尿酸代謝的平衡

血清中尿酸濃度,取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。尿酸是嘌呤代謝的終末產物,體內尿酸的潴積,見于如下5種情況:①外源性吸收增多,即攝食富含嘌呤的食物增多;②內源性生物合成增加,包括酶缺陷,如核酸分解加速和嘌呤基氧化產物尿酸增多;③排出減少,即由腎臟經尿排出減少和由膽汁、胃腸分泌后,腸道細胞分解減少;④體內代謝減少,即尿酸內源性破壞減少;⑤上述綜合因素或不同因素的組合。

由于人體組織缺乏尿酸酶,不能分解尿酸,人體白細胞內的過氧化酶降解尿酸為尿囊素和二氧化碳的數量有限,故內泊性尿酸分解也是次要的。因此,內源性嘌呤生成增多和尿酸排泄減少,或再會兼而有之,無論在原發性或繼發性的高尿酸血癥的發病機理中均十分重要。

(二)尿酸潴積的原因

尿酸潴積的主要原因是內源性嘌呤生成增多,尿酸排泄減少占少數。美國男性公民限制嘌呤飲食時,尿酸排泄正常范圍為1.48~3.54mmol/d(250~600mg/d)。大多數原發生性痛風病人,24h尿尿酸排泄量在正常范圍內,20%~25%的病人排出增多。尿酸池代謝周轉率及甘氨酸示跡研究證明,尿中尿酸排泄增多的病人,其嘌呤合成異常增多,而尿中尿酸排泄量正常病70%~78%,尿酸排泄過低者只占2%。Gutman等對300例原發性痛風的分析表明,兼有尿酸產物增多和排泄減少者占1/3。

二、酶缺陷在發病中的地位

酶缺陷包括某些酶的數量增多或活性增強和另一些酶的完全性缺乏或部分缺乏。皆可導致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛風發病中占有十分重要的地位,但大多數很難得到證實,僅少數病人可以鑒定出酶缺陷。

(一)關于遺傳

原發性高尿酸血癥所致痛風多屬遺傳性。但臨床具有痛風家族者,一般只占10%~20%。此乃與遺傳的多基因、顯性、隱性遺傳有關。Ⅰ型糖原累積癥,是常染色體隱性遺傳;次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏,磷酸核糖焦磷酸(PPRP)合成酶結構異常和流行性過高,則為性聯隱性遺傳;不完全性HGPRT缺乏所致原發性痛風是女性攜帶傳遞,男性發病;絕經期后女性痛風與HGPRT缺乏有關。

(二)關于酶缺陷的研究進展

隨著基礎醫學和臨床研究的深入發展,目前對導致過量嘌呤生物合成的分子缺陷,已有所了解。酶數量的增減、結構異常和活性增強,皆可引起嘌呤合成加速,從而導致尿酸生成增多。

1.酶的數量增多和活性增強 在原發性痛風病人中,由酶的數量增多和活性增強引起者有以下4種。

谷胱甘肽還原酶過多:此酶過多,催化還原型磷酸煙胺腺嘌呤核苷酸(NADPH)和氧化型谷胱甘(GSSG),變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和還原型谷胱苷肽(GSH)。NADP為磷酸戊糖通路的輔酶,過多時促進磷酸戊糖通路,從而使5-磷酸核糖合成增多,此乃磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的基質。PRPP系嘌呤生物合成的重要前體,故此前體增多,尿酸產生也增多。

⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺轉移酶(GPR-PPAT)的數量增多和活性增高;在嘌呤的合成代謝過程中,GPRPPAT催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反應是一個關鍵。GPRPPAT數量增多或活性增強,促成PRA增多,使次黃嘌呤核苷酸合成增加,以致尿酸生成增多。

⑶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶的活性增高:PRPP合成酶活性增高,促進核酸和嘌呤鹼的合成,尿酸的生成合成增多。

⑷黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高:XO活性增高,加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤,進而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高,系由于繼發性肝臟內酶誘導作用所致,并非先天性缺陷。

2.酶缺乏或活性降低 酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低,也可導致嘌呤鹼合成增加,目前已經明確的有下述4種。

⑴葡萄糖6-磷酸酶缺乏:此酶缺乏引起Ⅰ型糖原累積癥。6位磷酸葡萄糖不能變為葡萄糖,代謝轉向磷酸葡萄糖酸,部分再轉變為5-磷酸核糖。此為合并核酸的原料,核酸合成亢進,嘌呤和尿酸產生增多。

⑵谷氨酰胺酶缺乏:該酶缺乏使谷氨酰胺分解減少,谷氨酰胺潴積,合成嘌呤鹼的基質增多,尿酸生成增多。

谷氨酸脫氫酶活性降低:該酶活性低下,使谷氨酰脫氫生成α-酮戊二酸減少而轉向谷氨酰胺增高,使嘌呤及尿酸合成增加。

⑷次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏:HGPRT缺乏,使嘌呤回收利用障礙,嘌呤鹼潴積,尿酸產生增多。

三、尿酸鹽在組織中沉積的原因

血液中尿酸鹽的絕大部分為尿酸鈉,溶解狀態的尿酸鹽是無毒的。除中樞神經系統外,任何組織均有尿酸鹽存在。尿酸鹽在組織中沉積過多,則形成痛風石。由于物理作用造成組織的機械損傷,引起組織斷裂和破壞,導致炎癥反應。尿酸鹽在滑膜或滑膜腔內沉積,則以微晶體出現,這是引起急性炎癥反應的基礎。

(一)關于尿酸鹽在組織中的沉積問題

血液中尿酸鈉,在體溫37℃μmol/L(6.4mg/dl),少數與蛋白結合(24μmol/L.0.4mg/dl)。超逾此限即呈超飽和狀態。飽和狀態的尿酸鈉,與血漿特異性α 1、α2球蛋白結合,仍具有一定的穩定性。若血尿酸鈉濃度過度或血漿特異性α1、α 2球蛋白含量降低,則與其結合的尿酸鈉易于形成結晶而沉淀于組織中。有些人血清尿酸鈉高達535μmol/L(9.0mg/dl),持續多年甚至終生,卻不出現痛風癥狀,即可能與此有關。也有人認為尿酸鹽的沉淀與血清白蛋白結合量減少有關。有的學者則認為,與蛋白質結合的尿酸鹽,在正常血漿中只占4%~5%,是否具有重要意義的尚待進一步研究。

(二)關于尿酸在尿中的沉積問題

尿酸在尿液中以稀醇式鈉鹽、鉀鹽形式存在。其溶解度與尿液pH有關。隨著尿液pH降低而向游離型尿酸轉移。尿液滴定曲線表明,當pH5.0時,未解離的尿酸占85%,每100ml尿液只能溶解尿酸鹽15mg。大部分未解離的尿酸即以微晶體形式沉積。倘大量沉積于遠端集合管,即可造成管腔堵塞,引起急性腎功能衰竭。沉積于腎盂,則形成結晶尿;若同時有較多蛋白基質存在,則可形成尿酸性腎結石。所以,酸性尿十分不利于尿酸鹽的排泄。倘尿pH7.0時,尿酸的溶解度可以達到pH5.0時的10倍以上。故尿中尿酸沉淀與否定與尿pH水平有極其重要關系。此外,每天總尿量多少、尿酸鹽排泄總量、尿中其他穩定物質含量等因素也會影響尿酸的沉積。

四、腎臟的尿酸鹽代謝

腎臟對尿酸的鹽的代謝包括三個過程,即腎小球濾過、腎小管重吸收和再分泌。其中任何一個環節發生障礙均可導致高尿酸血癥。

(一)正常代謝過程

血中的尿酸鹽,約有92%~95%能通過腎小球基底膜,只有5%~8%與不擴散成分結合,循環于血液中。經基底膜濾過的尿酸鹽約90%~98%被近曲小管和亨利氏攀重吸收,尿中排出的尿酸鹽,約80%~85%來自近曲小管和遠曲小管再分泌后,第二次被部分重吸收的剩余部分。

(二)痛風病人的代謝缺陷

痛風病人24h尿酸排泄量減少,表明腎小管對尿酸鹽的分泌存在缺陷,可能是供應腎小管的血流量降低,尿酸鹽進入腎小管細胞速率減低或分泌轉運系統障礙。只有當血尿酸鹽含量比正常值高119~178μmol/L(2~3mg/dl)時,方可能達到同樣的排泄率。

(三)水、電解質代謝紊亂地尿酸鹽排泄的影響

尿酸鹽水在近曲小管的轉運和水鈉代謝平衡關系密切。脫水、缺鈉、應用利尿劑、尿崩癥等引起血容量不足,致近曲小管對鈉和水的重吸收增加,尿酸重吸收亦隨之增加,以致血清尿酸鹽濃度升高。鈉潴留、妊娠、抗利尿激素分泌亢時等引起血容量增加,則尿酸重吸收減少,廓清增加,血清尿酸鹽濃度降低。

(四)有機酸對尿酸鹽轉運的競爭

某些有機酸能夠競爭性抑制尿酸協的排泄。如乳酸酸中毒、酮癥酸中毒時,乳酸、β-羥丁酸和乙酰乙酸排泄增加,即競爭性抑制尿酸鹽的排泄,從而使血清尿酸鹽濃度明顯升高。某些排尿酸藥如丙磺舒,亦為有機酸,既能抑制腎小管對尿酸鹽的分泌,又能抑制其重吸收。如小劑量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留;較大劑量則有排尿酸作用。阿司匹林亦然,小劑量時抑制再分泌,引起尿酸潴留;大劑量時則阻礙腎小管對尿酸鹽的重吸收,從而增加尿酸排泄。

(五)腎臟病變對尿酸鹽排泄的影響

腎臟實質性病變如腎臟炎癥、心血管病變、高血壓導致腎功能不全時,腎小球濾過率降低可引起血清尿酸含量升高,隨之腎小管代償性分泌增加,胃腸排泄亦代償性增多。但當腎小球濾過率降低至<25ml/min時,上述代償功能即失去作用。故尿毒癥病人,血清尿酸明顯升高。部分主要損害腎小管的疾病如多囊腎鉛中毒時,其血清尿酸含量升高,則主要為腎小管再分泌減少所致。

五、急性關節炎的發生機制

尿酸鈉在關節腔內形成微晶體沉淀,引起非特異性關節炎癥是個復雜過程,可能是多種因素綜合作用的結果。

(一)尿酸鈉微晶體的形成

血液或滑囊液中,尿酸鈉濃度達到飽和狀態,即出現結晶沉淀。故急性痛風性關節炎發作,與高尿酸血癥程度呈正相關。然而,許多高尿酸血癥病人,終生無急性關節炎發作。有些病人是在高尿酸血癥持續多年后,才有痛風發生。相反,少數急性痛風病人,血尿酸濃度卻顯著低于飽和狀態。還有一部分病人,在降尿酸治療后,誘發急性痛風,即所謂尿酸鹽游走性發作。其機制可能與下述因素相關。

1.蛋白多糖學說 Roberts認為軟骨和滑囊液中含有多種蛋白多糖。每個蛋白多糖分子,不但占有較大空間,而且帶有大量負電荷。蛋白多糖的陰離子間隙可以明顯增加尿酸鈉的可溶性,從而抑制其結晶的形成。若蛋白多糖分子結構不完整,或經胰蛋白酶消化,則使尿酸鹽溶解度降低,即抑制微結晶的形成的功能下降,則可能導致急性痛風發作。

2.溫度相關學說 人體內中心體溫與人肢體遠端及外周關節腔內溫度之間,有一定梯度。如足趾、耳緣等溫度明顯低于中心體溫。有人測得膝關節腔內溫度約為32℃較中心體溫低5℃。Loeb報告,尿酸鹽在體溫37℃、pH7.4時,溶解度為404μmol/L(6.8mg/dl),而在30℃時為268μmol/L(4.0mg/dl)。這意味著蹠趾關節腔內尿酸濃度>268μmol/L(4.5mg/dl),即可能形成結晶沉淀。痛風病人典型的足部關節炎常在夜間發作,即可能與溫度降低有關。

痛風性關節炎發生的自行終止,亦可以溫度解釋。因為急性發作時局部溫度升高,使尿酸鈉溶解度明顯升高,微晶體逐漸溶解吸收,故炎癥逐漸消退。此外,機體處于應激狀態,腎上腺皮質激素分泌增多,尿酸鈉排泄增加,也可能是病人急性發作自行終止的另一原因。

3.創傷及其他影響因素 Hatz認為結締組織的機械性損傷是引起發作的促發因素。損傷促使關節腔滑囊表面尿酸鹽結晶脫落,引致痛風發作。急性痛風常在露宿野外發作,并且常累及第一痛風趾跖趾關節,與病人行走時,此關節承受體重的應力最大有關。

此外,關節腔及其周圍組織血液供應相對較少,運動時,組織耗氧量增加,無氧酵解乳酸產生增多以致pH下降等,均可誘使急性痛風發作。

(二)白細胞在發作過程中的作用

在尿酸鈉微晶體導致急性關節炎發作中,多形核白細胞起重要作用。實驗表明,以抗白細胞血清或萬古霉素造成動物白細胞減少后,則尿酸鈉微晶體不能引起急性關節炎發作。當白細胞恢復正常后,多可導致炎癥發作。現已了解前風急性炎癥過程的生化反應主要有以下幾點:

1.多形核白細胞的吞噬作用 關節腔滑膜表面的尿酸鈉晶體脫落至關節腔時,滑囊液中多形核白細胞及滑膜細胞,主要是IgG免疫球蛋白和其他物質,與微晶體吸附包圍,其中IgG-Fc段可與中性粒細胞的Fc受體反應,促進中性粒細胞對結晶的吞噬作用,被吞噬的尿酸鈉結晶能迅速使中性粒細胞溶解,釋出溶酶體酶,并增強白細胞中超氧化物生成。

2.趨化因子的釋放 多形核白細胞吞噬微晶體搬弄是非,微晶體被一層薄膜胞繞形成吞噬體,吞噬體與一級溶酶體融合,形成二級溶酶體,二級溶酶體,二級溶酶體釋放出白細胞趨化因子C 3a、C5a、C567。這些趨化因子吸引中性白細胞游向關節腔。

3.酶解及氫鍵作用 多形核白細胞吞噬尿酸鈉晶體后,形成吞噬體。吞噬體與溶酶體相互作用或將氫離子結合到富含膽固醇與睪酮的細胞器膜上,致使細胞器穿孔,溶酶體膜破裂,釋放酸性水解酶、溶酶體酶等,但并不能消化和酶解尿酸鈉晶體,卻使白細胞溶解、崩潰。微晶體,連同水解酶和白細胞破壞釋出的胞漿酶等,均進入周圍組織,引起炎癥。此后,微晶體繼續為其他多形核白細胞所吞噬,以致炎癥進一步加劇。

【流行病學】

世界各地痛風發病率差異顯著。在新西蘭的毛利(Maori)族成年男性中,發病率高達8%,而在新西蘭的白種人中卻只有0.5%。影響其發病的因素除種族外,尚包括遺傳、飲食中蛋白質含量、社會生活、文化狀況和精神應激素。

原發性痛風發病率具有非常顯著的性別差異。作者統計國內報千的879例,男性807例占91.8%女性72例占8.2%。但女性在絕經期后,發病率有所上升,約占全部病例的5%~10%。

痛風發病率具有顯著的年齡特征,它雖可見于各年齡層,但原發性痛風以中年人為最多見,40~50歲是發病的高峰。平均發病年齡為44歲。60歲以上發病率占全部病例的11.6%,女性相對升高占29%。在兒童和老年痛風中,繼發性痛風發生率較高,故對兒童和老年病人,應該注意區別痛風的原發或繼發性。

原發性痛風發病率與飲食中蛋白質含量密切相關。第一次和第二次世界在戰期間,由于飲食質量下降,歐洲痛風的發病率明顯降低。而當戰后飲食蛋白質含量再度豐富時,其發病率又恢復到戰前水平。60年代日本經濟騰飛以后,其國民飲食蛋白質含量顯著升高,以致痛風亦成為日本人較常見的疾病。國內痛風的臨床報告也逐年增多,尤其是80年代以來,增加顯著。

【臨床表現】

痛風通常可分為無癥狀期、急性期、間歇期和慢性期。其臨床表現具有許多特征,熟悉這些特征,即能對大多數病人作出臨床診斷。痛風在首次關節炎發作后,經過數周以至更久的無癥狀間歇期,出現第二次發作。其后,多數病人急性發作逐漸頻繁。若不及時治療,勢必出現關節和腎臟等組織和器官的慢性病變。

一、關節病變

(一)急性痛風性關節炎

多起病急驟,首次發作常始于凌晨,通常只累及外周個別關節,約50%病例第一跖趾關節為首發關節。在整個病程中,約90%以上病人均有第一跖趾關節受累。關節局部疼痛、皮色潮紅,甚至發亮,有時可見靜脈擴張和瘀斑,活動受限。局部癥狀迅速加重,數小時內可達高峰,以至病人輾轉反側,難以忍受。常常伴有全身不適,甚至惡寒顫栗,體溫升高。高熱者可達39℃以上,伴心動過速,肝臟腫大,明顯多尿等癥狀。初次發作后,輕者在數小時或1~2日內自行緩解,重者持續數日或數周后消退。炎癥消退后,局部皮膚呈暗紅、偏微紫色,皮膚皺縮,伴有脫屑和輕度搔癢,以后逐漸恢復。

除蹠趾關節外,四肢關節均可受累,但大多數為下肢關節,越是肢體遠端關節受損,其癥狀也愈典型。關節受累的分布及其組成比,作者綜合國內報道879例依次為第一蹠趾(58.7%),蹠趾(11.7%),掌指、指間(8.9%)、踝(8.7%)、膝(3.9%)腕(2.8%),其他關節少見。

約85%急性發作有下列誘因存在:⑴大量飲酒或進食富含嘌呤的食物;⑵勞累過度或關節勞損;⑶情緒激素或精神刺激;⑷受冷受潮;⑸手術或創傷;⑹藥物誘發如應用利尿劑;⑺癌腫化療或放射治療等。

急性痛風性關節炎緩解后,常在1年內復發。復發頻度個別差異較大,據1289例分析結果,1年內復發占62%,1~2年16%,2~5年11%,10年4%,未復發7%。

(二)慢性痛風性關節炎

隨著急性發作次數的增多和病程的演進,尿酸鹽在關節內外和其他組織中的沉積逐步加重,受累關節逐漸增多,關節炎癥也逐漸演變成為慢性,以致形成關節畸型。從最初發病至慢性關節炎形成平均為十年左右。也有少數病例,沒有急性發作,呈潛行慢性病變。

由于尿酸鹽在關節及其周圍組織中沉積引起慢性炎癥反應,受累關節呈非對稱性不規則腫脹和進行性強直、僵硬,以致受累關節持續性疼痛,廣泛破壞并有較大皮下結節形成,終致病變關節畸形而喪失功能。

雖然,慢性痛風性關節炎可侵犯各部關節,并使許多關節同時受累。但很少侵及脊柱關節和肋軟骨,即使侵犯也癥狀輕微,有時表現為胸痛、腰背痛、肋間神經痛等。

二、痛風結節

痛風結節又稱痛風石,是尿酸鈉沉積于組織所致。由于尿酸鹽不易透過血腦屏障,故除中樞神經系統外,幾乎在所有組織中均可形成痛風結節,但以關節軟骨及關節周圍組織多見。

通常,自發病10年左右,出現體表痛風結節。痛風結節的發生率與血清尿酸鹽含量的關系如表36-2。

尿酸鹽含量
μmol/L(mg/dl)
例數 結節大小 出現率%
<541.3(<9.1) 722   0
594.8~654.3(10~11) 456 小至中等 100
>654.3(>11) 111 100

也有學者報告血清尿酸鹽含量<535.4μmol/L(9mg/dl)時,約5%病人出現痛風結節。國內孟昭亨等報告160例的發生率為69.5%,張開富等報告114例為50.9%。影響痛風結節發生率的原因有:①血清尿酸含量的高低;②病程長短;③治療效果。

體表痛風結節的好發部位是外耳,尤其以耳輪和對耳輪多見;其次為尺骨鷹嘴、膝關節囊和肌腱;少數見于指、掌、腳、眼瞼、鼻軟骨、角膜或鞏膜。

痛風結節的特征:①突出皮表呈淡黃色或白色圓形或橢圓形結節;②數目1~10余個不等;③大者如雞蛋小者只有米粒大小;④質地硬韌或較柔軟;⑤隨體積增大,表皮變薄或損傷而破潰,可流出白色尿酸鹽結晶。

三、腎臟損害

腎臟損害是痛風的第二個常見臨床表現,約20%~40%痛風病人伴有腎臟病變。痛風的腎臟損害與痛風關節炎的嚴重程度無關,輕度關節炎可有腎臟病變,而嚴重關節炎病人亦可無腎臟異常。常見的腎臟損害有以下幾種。

(一)尿酸鹽腎病

單價尿酸鈉在腎髓質內沉積引起間質性腎炎,致腎小球損傷最終引起腎硬化。最初表現為夜尿增多,尿比重降低,有輕至中度蛋白尿,開始為間歇性,以后發展為持續性蛋白尿。此外,可見鏡檢血尿及白細胞增多。病程遷延、緩慢進展,若不予以治療,則在10~20年后出現氮質血癥。倘伴有高血壓、腎盂腎炎、糖尿病等,則較早進入尿毒癥期。部分病人以腎小球病變為主,病程進展相對迅速,可較早發生腎功能衰竭。

(二)急性尿酸性腎病

嚴重的高尿酸血癥病人,短期內有大量尿酸沉積于集合管,造成管腔阻塞、尿閉,引起急性腎功能衰竭。發生急性腎功能衰竭前,血尿酸明顯升高,最高可達4760μmol/L(80mg/dl),尿中可見泥沙樣或結石狀尿石排出,尿沉渣檢查有大量尿酸結晶,尿pH值明顯降低,尿尿酸-肌酐比值>1.0。

(三)尿酸性尿路結石

在正常人群中,尿酸性尿路結石的發生率為0.01%,原發性痛風病人為20%~25%,繼發痛風則高達35%~40%。出現結石的平均年齡為44歲左右,40%病人尿路結石先于痛風性關節炎出于出現,其中超過10年以上者達14%。結石成分84%是純尿酸而不是尿酸鈉鹽,4%為尿酸與草酸鈣混合結石。純尿酸結石通常較小,呈圓形,質軟,易碎,呈黃紅或棕色,光滑而無光澤。X線片不顯影,若>2.0cm質地不純,是可見不透光的淡陰影。造影攝片較易發現。在部分尿酸結石以腎絞痛、鏡檢血尿為主要表現,部分病人陳訴有混濁結晶尿或有砂石尿排出。

出現如下情況的病人,需要認真排除結石可能:①長期尿路感染時好時患者;②尿中長期出現少量蛋白尿(+~++)和少量紅、白細胞,按腎炎治療久治不愈者;③以腎功能衰竭就醫而無急性腎炎、急性腎盂炎病史者;④長期酸性尿;⑤家族有尿路結石病史。結石可在痛風的任何階段形成,病人多數無痛風癥狀,故凡遇尿結石尿者,需要小心排除痛風及高尿酸血癥

四、心臟病

尿酸鹽可在心臟內膜、外膜、瓣膜、心肌、心肌間質和傳導系統中沉積,甚至形成結石,引起心肌損害,冠狀動脈供血不足、心律失常和心功能不全。對此,有人稱之“痛風性”心臟病。文獻中,有在二尖瓣或心臟傳導系統發現尿酸鹽結石,甚至引起完全性房室傳導阻滯的報道。但痛風病人的心臟表現直接為尿酸鹽引起者尚屬少見,大部分是由于合并冠心病所致。

五、繼發性痛風的臨床特點

(一)具有原發疾病的臨床特征

任何繼發性高尿酸血癥均可引起繼發性痛風。能引起繼發性高尿酸血癥的主要疾病包括核酸代謝亢進和腎排泄尿酸鹽降低兩類見(表36-3)。其中,以慢性髓增生癥和各種疾病所致的腎功能不全為多見。無疑,這些病人一般均具有原發疾病的臨床特征。但是,有少數痛風癥狀可以出現在原發疾病癥狀之前,如慢性骨髓增生癥所引起的繼發痛風癥狀即可出現于其原發疾病癥狀之間數月甚至數年。

痛風

表36-3 引起繼發性痛風的主要疾病

核酸代謝亢進 腎排泄尿酸鹽減少
真性紅細胞增多癥 高血壓腎病
先天性心臟病、慢性肺部疾病所致的繼發性紅細胞增多癥
慢性骨髓增生 鉛中毒腎炎
多發性骨髓瘤 限制總熱量引起血漿β-羥丁酸升高
慢性溶血性貧血 服用雙氫克尿塞、吡嗪酰胺等藥物
急性或慢性白血病 干擾尿酸排泄

英文名稱: arthrolithiasis;gout;podagra;uarthritis;urate thesaurismosis
患病部位: 全身性疾病*
一級分類: 免疫與風濕病學*
二級分類: 晶體性關節炎*
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