黃疸

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 一、黃疸的概念

  黃疸(jaundice)是由于膽色素代謝障礙,血漿中膽紅素含量增高,使皮膚、鞏膜、粘膜等被染成黃色的一種病理變化和臨床表現。正常血清總膽紅素含量在1.0毫克%以下,當超過2毫克%時,臨床上出現黃疸。若血膽紅素的濃度已超過正常范圍,而臨床上未表現出黃疸,稱為隱性黃疸。

  黃疸是肝功能不全的一種重要的病理變化,但并非所有的黃疸都是肝功能障礙引起的,例如紅細胞破壞對多引起的溶血性黃疸,肝外膽管阻塞引起的阻塞性黃疸,為了敘述方便,合并一起討論。

  二、膽色素的正常代謝

  首先復習一下膽色素的正常代謝過程(圖15-6)。

黃疸

圖15-6 正常膽色素代謝途徑
UDP:尿嘧啶核苷二磷酸
UDPGA:尿嘧啶核苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶

  (一)膽紅素的來源

  80-85%的膽紅素來自衰老的紅細胞崩解。約15%左右是由在造血過程中尚未成熟的紅細胞在骨髓中被破壞(骨髓內無效性紅細胞生成)而形成的。少量來自含血紅素蛋白(hemoprotein),如肌紅蛋白、過氧化物酶、細胞色素等的破壞分解。有人把這種不是由衰老紅細胞分解而產生的膽紅素稱為“旁路性膽紅素”(shunt bilirubin)。

  (二)未結合膽紅素的形成

  肝、脾、骨髓等單核吞噬細胞系統將衰老的和異常的紅細胞吞噬,分解血紅蛋白,生成和釋放游離膽紅素,這種膽紅素是非結合性的(未與葡萄糖醛酸等結合)、脂溶性的,在水中溶解度很小,在血液中與血漿白蛋白(少量與α 1-球蛋白)結合。由于其結合很穩定,并且難溶于水,因此不能由腎臟排出。膽紅素定性試驗呈間接陽性反應。故稱這種膽紅素為未結合膽紅素,也稱間應膽紅素。

  (三)結合膽紅素的形成

  肝細胞對膽紅素的處理,包括三個過程。

  “攝取”:未結合膽紅素隨血流至肝臟,很快就被肝細胞攝取,與肝細胞載體蛋白-Y蛋白和Z蛋白結合(這兩種載體蛋白,以Y蛋白為主,能夠特異地結合包括膽紅素在內的有機陰離子)被動送至滑面內質網。

  “結合”:Y蛋白—膽紅素和Z蛋白—膽紅素在滑面內質網內,未結合膽紅素通過微粒體的UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGA)的作用,與葡萄糖醛酸結合,轉變為結合膽紅素。結合膽紅素主要的是膽紅素雙葡萄糖醛酸酯,另外有一部分結合膽紅素為膽紅素硫酸酯。這種膽紅素的特點是水溶性大,能從腎臟排出,膽紅素定性試驗呈直接陽性反應。故稱這種膽紅素為結合膽紅素,也稱直應膽紅素。

  “分泌”:結合膽紅素在肝細胞漿內,與膽汁酸鹽一起,經膽汁分泌器(高爾基復合體在細胞分泌過程中有重要作用),被分泌入毛細膽管,隨膽汁排出。由于毛細膽管內膽紅素濃度很高,故膽紅素由肝細胞內分泌入毛細膽管是一個較復雜的耗能過程。

  (四)膽紅素在腸內的轉化和肝腸循環

  結合膽紅素經膽道隨膽汁排入腸內,被細胞還原為尿(糞)膽素元。絕大部分尿(糞)膽素元隨糞便排出,小部分(約1/10)被腸粘膜吸收經門靜脈到達肝竇。到達肝竇的尿(糞)膽素元,大部分通過肝臟又重新隨膽汁由膽道排出(肝腸循環),僅有小部分經體循環,通過腎臟排出。

  在膽紅素代謝過程中,任何一個環節發生了障礙,都將引起膽紅素在血漿內含量升高,產生高膽紅素血癥(hyperbilirubinaemia)。

  三、膽色素代謝障礙的基本環節及各型黃疸膽色素代謝的特點

  (一)未結合膽紅素生成過多

  這主要是由于紅細胞本身的內有缺陷(如某些酶的缺乏或血紅蛋白異常)或紅細胞受外源性溶血因素的損害(如瘧疾、免疫性溶血、蛇毒、苯胺等),造成大量紅細胞破壞,產生大量的未結合膽紅素,若超過了肝細胞的處理能力,則使血液中未結合膽紅素增多,而出現黃疸。在一些貧血的病人,由于骨髓紅細胞系統增生,骨髓內無效性紅細胞生成增多,這種紅細胞多在“原位”破壞,而未能進入血循環,或是進入血循環后紅細胞生存的時間很短(數小時),而使未結合膽紅素增多。

  由于紅細胞破壞過多,使未結合膽紅素增多而引起的黃疸,稱為溶血性黃疸(hemolytic jaundice)。其膽色素代謝特點是(表15-2):

表15-2 各型黃疸的膽色素代謝變化特點

黃疸類型

膽紅素

尿(糞)膽素元

血清

尿

尿

未結合

結合

高未結膽合紅素黃疸

肝前性

膽紅素生成過多性—溶血性黃疸

↑↑

-~↑

↑↑

肝性

膽紅素攝取障礙性—吉伯特氏病

-~↑

-~↓

-~↓

膽紅素結合障礙性—克里格勒—納亞二氏綜合征

↑↑↑

膽紅素分泌障礙性一杜賓-約翰森綜合征,羅特綜合征

-~↓

-~↓

高結合膽紅素黃疸

膽汁分泌障礙性一肝內膽汁淤積

-~↑

↑↑↑

↑↑

膽紅素攝取、結合和膽汁分泌障礙混合性一肝細胞性黃疸

↑↑

↑↑

↑~↓

肝后性

膽道阻塞性一阻塞性黃疸

-~↑

↑↑↑

↑↑

↓~○

↓~○

  -正常  增加↑  減少↓ 沒有○

  1.血清未結合膽紅素增多由于肝臟對未結合膽紅素的處理有很大的儲備力,一般血清總膽紅素含量不超過3-5毫克%。血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應。

  2.糞內尿(糞)膽素元增多這是由于肝臟加強制造結合膽紅素,排入腸道的膽紅素增多所致。

  3.尿內尿(糞)膽素元增多,膽紅素陰性。

  (二)肝細胞對膽紅素攝取障礙,

  肝細胞攝取未結合膽紅素障礙,可見于下列原因:

  1.由于肝細胞受損害(如病毒性肝炎或藥物中毒),使肝細胞攝取未結合膽紅素的功能降低。

  2.新生兒肝臟的發育尚未完善,肝細胞內載體蛋白少,因而肝細胞攝取膽紅素的能力不足。

  3.吉伯特(Gibert)氏病是一種先天性、非溶血性黃疸,它是由于肝細胞竇側微絨毛對膽紅素的攝取障礙所致。臨床檢驗發現,這種病人的肝臟對未結合膽紅素的清除能力只有正常人的1/3,其血清膽紅素一般不超過3毫克%(在血清膽紅素高于5毫克%和重型病例中,還發現肝組織內UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶活性降低)。

  肝細胞攝取障礙的膽色素代謝特點是(表15-2):血中未結合膽紅素增高,血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應;尿內無膽紅素;糞和尿排出的尿(糞)膽素元偏低。

  (三)肝細胞內膽紅素結合障礙

  肝細胞內膽紅素結合障礙可見于下列原因:

  1.肝細胞受損害(如病毒性肝炎或藥物中毒),使肝內葡萄糖醛酸生成減少或UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶受抑制。

  2.新生兒肝內UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶的生成不足(要在出生后10個月左右才漸趨完善)。而且母乳汁內的孕二醇,對UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶有抑制作用。

  3.克里格勒—納亞(Crigler-Najiar)二氏綜合征:這是一種伴有核黃疸的新生兒非溶血性、家族性黃疸。用同位素標記膽紅素所作的試驗證明,肝臟不能使膽紅素與葡萄糖醛酸結合。這是由于肝臟缺少UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶所致。這種黃疸危害性大,大多數患兒死于核黃疸(nuclear jaundice),或稱膽紅素腦病。因為未結合膽紅素毒性比較大,高濃度的未結合膽紅素有抑制氧化磷酸化作用。另外未結合膽紅素是脂溶性的,和脂質多的組織親和力大;再加上新生兒或嬰幼兒血腦屏障發育還不完善,未結合膽紅素容易透入腦組織,沉積在神經細胞內,特別是在大腦基底核、丘腦、海馬被膽紅素所深染(故稱核黃疸),引起中樞神經系統功能障礙,表現為精神不振、嗜睡、肌肉張力降低或增強,甚至發生角弓反張、肌肉痙攣和強直。

  肌細胞內膽紅素結合障礙,膽色素的代謝特點是(表15-2)。

  (1)血清未結合膽紅素增高(Grigler-Najiar二氏綜合征Ⅰ型,UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶完全缺乏,血清未結合膽紅素可高達25-45mg%),血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應。

  (2)尿內無膽紅素。

  (3)由于結合膽紅素生成減少,因此,尿(糞)膽素元從糞和尿排出明顯減少。

  (四)肝細胞對膽紅素分泌障礙

  肝細胞內結合膽紅素是與膽固醇、膽汁酸鹽、卵磷脂、水及電解質組成肝膽汁,通過高爾基復合體和微絨毛,分泌到毛細膽管的。“單純的”或選擇性膽紅素分泌障礙是很少的。杜賓—約翰森(Dubin-Johnson)綜合征和羅特(Rotor)綜合征,是兩種很相似的慢性特發性黃疸,可發生在同一家族中。其膽色素代謝特點是:血清內結合膽紅素增多,呈直接陽性反應;尿中膽紅素陽性。同時肝細胞對酚四溴酞鈉(BSP)的排泄也有障礙,但膽汁酸鹽分泌和膽流正常,沒有膽汁淤積。目前認為可能是由于肝細胞對膽紅素和帶陰性離子異性染料的分泌有先天性缺陷,膽紅素不能定向地向毛細膽管分泌而返流入血竇,使血清內結合膽紅素增多。

  (五)膽汁的分泌和排泄障礙 

  這里包括兩種情況,一是肝內膽汁淤積(肝內膽汁淤積性黃疸)。二是膽汁由膽管排入腸道受阻,引起的阻塞性黃疸。膽道阻塞,毛細膽管內膽汁流不出去,以致壓力升高,膽汁濃縮或膽栓形成,也反過來阻礙膽汁的分泌.

  1.肝內膽汁淤積(intrahepatic cholestasis)由于各種原因使肝細胞排泌膽汁障礙,以致肝內膽汁淤滯和血中膽汁成分增多,而無膽道阻塞者,稱為肝內膽汁淤積。可見于原發性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害(如酒精氯丙嗪睪丸酮、妊酮等)及個別孕婦。其病變特點:光鏡下,可見有肝細胞腫脹,內有膽色素沉積;嚴重的,有少數肝細胞變性壞死,毛細膽管內膽汁濃縮和有膽栓形成。電鏡下,毛細膽管擴張,微絨毛減少,變平、甚至消失,滑面內質網呈不規則之增生,線粒體的嵴卷曲,毛細膽管周圍溶酶體增多等。

  肝內膽汁淤積的發病機制,目前還不完全清楚,可能與下列因素有關:

  (1)自身免疫機制 原發性膽汁性肝硬化被認為與自身免疫有密切關系,早期見小膽管周圍有淋巴細胞浸潤和小膽管上皮細胞增生和壞死;以后發展成小膽管周圍纖維組織增生和小葉間膽管萎縮,數目減少。病人血中抗線粒體抗體、抗小膽管抗體檢出率高,免疫球蛋白濃度高。

  (2)滑面內質網功能障礙膽固醇先在肝細胞滑面內質網中羥化,再在線粒體中進行側鏈氧化,生成游離型初級膽汁酸(primary bile acibs),其中主要是三羥基的膽酸(cholic acid)和二羥基的鵝脫氧膽酸(lithochocholic acid)很少。游離型膽汁酸再與牛磺酸甘氨酸結合,形成結合型初級膽汁酸(如牛磺膽酸或甘氨膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽),與膽紅素、膽固醇形成親水性強的乳粒,分泌入毛細膽管,經膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內受細菌作用,水解脫羥,成為次級膽汁酸(secondary bile acids),例如牛磺膽酸變為脫氧膽酸(deoxycholic acid),甘氨鵝脫氧膽酸變為石膽酸,然后被重吸收入肝,再經過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸(圖15-7)。

  肝細胞主動分泌膽汁酸鹽,使毛細膽管內滲透壓升高,使水和電解質進入毛細膽管,因此膽汁酸鹽是決定毛細膽管膽汁流量的重要因素,這部分膽汁稱為“膽鹽依賴性膽流”(bile salt dependent bile flow, BSDF)。滑面內質網質損,羥化膽固醇功能降低,此時膽固醇直接經側鏈氧化而生成大量的石膽酸;從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多,而在肝內又不能再羥化,因而在細胞內石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物,一端為極性基團(-0H等),另一端為非極性基團(CH等),膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多,極性較高,與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強,較易通過毛細膽管微絨毛分泌入毛細膽管,而石膽酸的羥基少,極性低,與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差,在毛細膽管微絨毛內發生淤積,滲透活性降低,從而使膽鹽依賴性膽流減少,引起肝內膽汁淤積。

  (3)毛細膽管內膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細血管,這是推動毛細膽管內膽管內膽汁流動的一個因素。但是,在毛細膽管內膽汁流動率中還有40-70%是由另外的因素推動的,叫做“不依賴于膽鹽的膽流(bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛細膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明,氨丙嗪、雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細胞質膜Na +-K+-ATP酶的物質(如毒毛旋花苷),可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇(避孕藥)在人可引起肝內膽汁淤積,可能是通過抑制Na +-K+-ATP酶而起作用的。

黃疸

圖15-7 膽汁酸的生成和肝腸循環
正常石膽酸生成很少,結合石膽酸約占結合型膽汁酸
總量的1-2%,滑面內質網功能障礙時,石膽酸生成增多。

  (4)微絲的功能降低毛細膽管微絨毛中有豐富的微絲,其中含有肌動蛋白樣的收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可用下述實驗說明;用細胞松弛素(選擇性地降低微絲的功能)灌流大鼠肝臟1小時,膽汁流量減少50%,灌流2小時,膽流完全停止,微絲的作用大概是通過它的收縮、松弛,使微絨毛變形,毛細膽管擴張或縮小,從而推動膽汁流動。

  各種原因引起的肝內膽汁淤積,幾乎無例外地都有毛細膽管微絨毛的形態變化,如腫脹、變形、數目減少等。

  由于肝細胞膽汁分泌障礙,發生肝內膽汁淤積,膽汁則從肝細胞彌散入血,造成肝內膽汁淤積性黃疸(圖15-8),血液中膽汁酸鹽增多。其膽色素代謝變化:血清結合膽紅素明顯增多,膽紅素定性試驗直接陽性反應;糞和尿內尿(糞)膽素元減少;尿內膽紅素陽性。除膽紅素代謝變化外,絕大多數病人血清鹼性磷酸酶顯著升高,還有其它肝功能損害的變化。

  2.膽汁由膽管排入腸道受阻—阻塞性黃疸

  常見于膽道結合、蛔蟲、腫瘤或膽管炎,使膽道狹窄或阻塞。膽汁排入腸道受阻,阻塞上部的膽管內則有大量的膽汁淤積,膽管擴張,壓力升高,膽汁通過破裂的小膽管和毛細膽管而流入組織間隙和血竇,引起血內膽紅素增多(膽汁酸鹽也進入血循環),產生黃疸(圖15-6,15-8)。

  阻塞性黃疸(obstructive jaundice)的膽色素代謝特點和肝內膽汁淤積性黃疸很難加以區別(表15-2),都表現為血清結合膽紅素明顯增多,尿內膽紅素陽性,尿和糞內尿(糞)膽素元減少,如膽道完全阻塞,尿(糞)膽素元可以沒有,但是阻塞上部膽道有感染,結合膽紅素可被細菌還原為尿(糞)膽素元,吸收入血由腎臟排出。由于對這兩種黃疸治療不同,必須認真加以區別,肝內膽汁淤積性黃疸,除膽色素代謝障礙外,往往有其它肝功能的損害。另外,肝臟穿剌取活組織檢查和膽道造影,對確定診斷有較大的幫助。

黃疸

圖15-8 結合型膽紅素返流入血機理……未結合膽紅素——結合膽紅素

M:滑面內質網,L:溶酶體,G:Golgi(高爾基)氏器

1.肝細胞之間的橋粒體受破壞,毛細膽管內膽汁流入狄氏腔和血竇。

2.小膽管破裂,膽汁流入組織間隙,再吸收入血。

3.肝膽汁分泌方向發生改變,由肝細胞分泌入狄氏腔和血竇。

  肝內膽汁淤積和阻塞性黃疸時,不僅血清結合膽紅素增加,膽汁酸鹽在血液中也大量增加。膽汁酸鹽可剌激皮膚感覺神經,引起搔癢;通過對迷走神經作用而引起心動徐緩,血壓降低。膽汁酸鹽也有抑制腦的呼吸作用,表現為疲倦,精神不振。

  膽汁酸鹽排入腸道減少,可引起脂肪消化吸收不良,維生素K等脂溶性維生素吸收減少。正常凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有維生素K參與,如果維生素K缺乏,上述凝血因子的谷氨酸殘基不能羥化成γ-羧基谷氨酸殘基,就不能Ca ++結合參與凝血過程,而使血液凝固性降低。

  (六)肝細胞對膽紅素的攝取、結合和膽汁分泌綜合性障礙

  上面我們從膽色素代謝障礙的各個環節,討論了黃疸發生的機理。但在疾病過程中,黃疸的發生,往往不是某單一環節障礙的結果,常涉及到多個環節,例如肝細胞性黃疸和新生兒生理性黃疸等。

  1.肝細胞性黃疸肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice)是由于感染或中毒,使肝細胞受損害(肝竇面肝細胞膜微突減少,內質網減少,變得稀疏和空泡形成,線粒體腫脹,基質混濁,內嵴呈灶性消失,毛細膽管微絨毛減少,變平、不規則),肝細胞對未結合膽紅素的攝取、結合膽紅素的形成和肝膽汁的分泌發生了一系列障礙而引起的黃疸。其膽色素代謝變化比較復雜,主要變化是(表15-2):

  (1)由于肝細胞對未結合膽紅素攝取障礙和結合膽紅素生成減少,血清未結合膽紅素增多。

  (2)由于肝細胞膽汁分泌功能受損,肝膽汁分泌障礙,肝內膽汁淤積,或由于肝內小膽管炎,引起機械性阻塞,而使膽汁從肝細胞反流入血;分泌到毛細膽管的膽汁,還可通過變性壞死的肝細胞或肝細胞之間的間隙反流入血,而使血清結合膽紅素增多。

  (3)血清未結合膽紅素和結合膽紅素增多,膽紅素定性試驗陽性雙相反應。

  (4)由于排入腸道的膽汁減少,糞和尿內尿(糞)膽素元一般是減少的。

  (5)尿內膽紅素陽性。

  2.新生兒生理性黃疸 新生兒生理性黃疸(icterus neonatorum)可見于50-60%出生后第一周的新生兒,這種黃疸的發生有以下一些原因:

  (1)生下后,血液內原來過多的紅細胞被破壞,未結合膽紅素生成過多。

  (2)肝細胞內載體蛋白—Y蛋白少,肝細胞攝取未結合膽紅素的能力不足。

  (3)肝細胞內膽紅素葡萄糖醛酸基轉移酶生成不足,結合膽紅素生成少。

  (4)肝細胞膽汁分泌器發育不完善,對肝膽汁分泌的潛力不大。

  這種黃疸以血清未結合膽紅素增多為主,如沒有先天性膽紅素代謝缺陷,可以逐漸消退。

  3.藥物性黃疸

  藥物可干擾膽紅素代謝各個環節,例如:

  退熱鎮痛藥非那西汀,可引起溶血,使膽紅素生成過多。

  磺胺類、水楊酸類藥,可競爭性地與白蛋白結合,使血中未結合膽紅素轉運障礙。

  驅蟲藥黃棉馬酸,能爭奪Z蛋白,膽道造影劑能爭奪Y蛋白,使肝細胞對膽紅素的攝取及在肝細胞內的運輸受影響。

  新生霉素氯霉素利福平可抑制葡萄糖醛酸基轉移酶,使結合膽紅素形成受影響。

  氯丙嗪甲基睪丸酮等作用于微膽管的排泌裝置,造成肝內膽汁淤滯。

  藥物性黃疸只要及時發現,及時停藥,一般予后良好。

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英文: aurigo;choloplania;flavedo;icterus;Jaun;jaundice;morbus arcuatus;morbus regius
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